عنوان دورهمهندسی آنتی بادی

شرح دوره

در سالهای اخیر، آنتی بادی ها، یکی از موفق ترین دسته های دارویی بر ای درمان انواع بیماری های مزمن مانند سرطان های بدخیم، Multiple sclerosis ‪( MS)‬ ، بیماری های خود ایمنی ( روماتیسم، لوپوس، پسوریازیس، کرون )، دیابت و آسم بوده اند. همچنین این داروهای بیولوژیک به لحاظ تجاری در بازار جهانی بسیار موفق عمل کرده اند به طوری که درآمد حاصل از فروش جهانی آن ها، سالیانه بالغ بر ۴۵ میلیون دلار می باشد. علاوه بر نقش درمانی، آنتی بادی ها کاربرد قابل توجهی در تشخیص بیماری ها به خصوص انواع سرطان ها، دارند.

آنتی بادی ها به طور کلی دارای دو زنجیره سنگین ( Heavy chain ) و دو زنجیره سبک ( Light chain ) می باشند که زنجیره سبک دارای یک ناحیه متغییر ( Variable : VL) و یک ناحیه ثابت ( Constant : CL ) می باشد ولی زنجیره سنگین دارای یک ناحیه متغییر ( Variable: VH ) و سه ناحیه ثابت ( Constant: CH1, CH2, CH3 ) می باشد. همچنین زنجیره سبک و سنگین آنتی بای ها از طریق پیوند های دی سولفیدی، به یکدیگر متصل می شوند. نواحی متغییر در تمام آنتی بادی ها متفاوت می باشد در حالیکه نواحی ثابت در آنتی بادی ها متفاوت، یکسان هستند. همچنین آنتی بادی از طریق نواحی متغییر خود قادر به شناسایی هدف و آنتی ژن مربوطه و همچنین مهار آن می باشند. نواحی VL, CL, VH, CH1 همگی باهم به نام ناحیه Fab  شناخته می شوند. ناحیه CH2 , CH3 روی هم، ناحیه FC خوانده می شود.

از ابتدایی ترین روش های تولید آنتی بادی، روش هیبریدوما می باشد که آنتی بادی ها از منشاء موشی ساخته می شدند ( Chimeric Antibody ) که به دلیل فعال شدن بیش از حد سیستم ایمنی بدن انسان علیه این آنتی بادی های درمانی، محققان با مهندسی این آنتی بادی ها، توانستند سکانس های اسید آمینه ای موشی این آنتی بادی ها را با سکانس های اسید آمینه ای آنتی بادی ها انسانی جایگزین نموده و به این صورت واکنش های سیستم ایمنی بدن علیه این داروهای بیولوژیک را به حداقل برسانند (Humanized antibody). از دیگر موارد مهندسی های انجام شده بر روی آنتی بادی ها، Antibody Fragmentation می باشد که آنتی بادی در فرم های مختلف مانند Fab  ( آنتی بادی بدون FC)، آنتی بادی تک زنجیره ( Scfv)، آنتی بادی ها Bispecific ( شناسایی همزمان دو آنتی ژن)،  نانو بادی ها تولید می شوند. همچنین بهبود ویژگی ها دارویی آنتی بادی ها مانند افزایش افینیتی و عملکرد بیولوژیک، افزایش پایداری و نیمه عمر، کاهش میزان اگریگیشن، از مهمترین موارد مهندسی آنتی بادی های مونوکلونال است که نقش بسیار کلیدی در افزایش عملکرد و ایمنی بالا دارد.

داروی Infliximab ‪( Remicade)‬ آنتی بادی کایمریک است که برای درمان بیماری های روماتیسم، لوپوس و دیگر بیماری ها التهابی مصرف می شود. با تکنیک های مهندسی آنتی بادی، فرم انسانی شده این آنتی بادی به نام Adalimumab ‪(Humira)‬ تولید شد که در حال حاضر یکی از پرفروش ترین داروهای دنیا، با فروش نزدیک به دو میلیارد دلار در سال ۲۰۱۶ می باشد. از دیگر آنتی بادی های مهندسی شده، Certulizumab pegol، یک قطعه Fab می باشد که با تکنیک های مهندسی آنتی بادی، قطعه FC آن حذف شده ( به جهت کاهش واکنش های ایمنی بدن ) و توسط پگیلاسیون، پایداری این قطعه افزایش پیدا کرده است. داروی Belinatumomab ‪(Blincyto)‬، نمونه یک آنتی بادی bispecific است و به گونه ای مهندسی شده است که قادر به شناسایی همزمان دو آنتی ژن می باشد و در درمان سرطان خون استفاده می شود.

روش های متفاوتی برای بهبود ویژگی های ذکر شده آنتی بادی ها درآزمایشگاه وجود دارد مانند تکنیک های بیان فاژی، جهش زایی تصادفی یا هدفدار که این روش ها دارای چندین محدودیت می باشند: وجود تعداد خیلی زیاد موقعیت های کاندید جهش و عدم توانایی انجام همزمان اثر همه جهش ها ، عدم توانایی انجام اثرات ترکیبی جهش ها، وقت گیر بودن، هزینه بالای انجام تکنیک های آزمایشگاهی جهت یافتن بهترین جهش. با توجه به محدودیت های ذکر شده، استفاده از روش های کامپیوتری برای بهبود عملکرد آنتی بادی ها و ایجاد انواع تغییرات و جهش های مورد نظر و ارزیابی های بیشتر این جهش ها روش های ارجح تری می باشند.

روشهای کامپیوتری، از روش های نوین در مهندسی آنتی بادی ها ، تولید داروهای biobetter و تولید نسل جدید آنتی بادیها NGA ‪(Next Generation antibodies)‬ هستند که به عنوان ابزارهای مهمی برای humanization، تولید قطعات آنتی بادی دو، سه یا چند هدفی، قطعات تک زنجیره، Glycoengineering ، دستکاری های Fc ، جهت ایجاد ADCC و CDC، دستکاری های نواحی متغییر جهت افزایش اختصاصیت، افینیتی یا پایداری می باشد. 

در نتیجه با توجه به اهمیت دارویی و تشخیصی آنتی بادی های مونوکلونال در صنعت، مهندسی آنتی بادی از جایگاه بسیار پر اهمیتی در تحقیقات علوم دارویی و پزشکی برخوردار می باشد. در این دوره تلاش بر این است که ضمن تشریح ساختار آنتی بادی، دانشجویان و محققیین با اصول پایه ای مهندسی آنتی بادی شامل مدل سازی، داکینگ ، شبیه سازی و آنالیز داده ها آشنا شوند، تا بتوانند با استفاده از این اطلاعات تغییرات لازم در نواحی ثابت و متغییر آنتی بادی جهت بهبود ویژگی های فیزیکوشیمیایی و فارماکولوژیک، ایجاد کنند.

سرفصل دوره

  • مقدمه ای بر اهمیت آنتی بادی ها و آشنایی با ساختار آنتی بادی
  • روشهای مهندسی آنتی بادی  و موانع موجود در این زمینه
  •  تعیین شماره گذاری CDR آنتی بادی ها ( Kabat & Chothia numbering )
  • اساس روش مدل سازی آنتی بادی ( Canonical & non-canonical)
  • مدل سازی ساختار آنتی بادی
  • تداخل آنتی ژن - آنتی بادی
  • آنالیز نواحی اتصال آنتی بادی به آنتی ژن  
  • شبیه سازی آنتی بادی و آنالیز داده ها
  • نمایش ساختار

 

اهداف دوره

  • آشنایی دانشجویان و محققان با ساختار آنتی بادی
  • آموزش مدل سازی ساختار سه بعدی آنتی بادی ها
  • آموزش داکینگ ساختار سه بعدی آنتی بادی ها با آنتی ژن
  • شبیه سازی آنتی بادی ها
  • افزایش اختصاصیت
  • افزایش افنیتی
  • افزایش پایداری

 

کاربرد دوره

  • تعیین ساختار سه بعدی آنتی بادی و یافتن نواحی و توالی ها آمینو اسیدی درگیر در اتصال با آنتی ژن
  • ارزیابی میزان اتصال آنتی بادی ها به آنتی ژن 
  • تعیین میزان پایداری، تغییرات ساختار آنتی بادی و تغییرات انرژی های الکتروستاتیک و واندروالسی در طول زمان
  • افزایش اختصاصییت آنتی بادی و کاهش میزان antigencity
  • افزایش افینیتی آنتی بادی ها در جهت افزایش اختصاصیت آنتی بادی، کاهش دوز تزریقی آنتی بادی و در نتیجه کاهش میزان antigencity و همچنین کاهش قیمت آنتی بادی
  • افزایش پایداری آنتی بادی ها در جهت افزایش نیمه عمر آنتی بادی در خون و همچنین افزایش فعالیت بیولوژیکی دارو

مخاطبین

دانشجویان کارشناسی ارشد و دکتری و محققین در زمینه های بیوتکنولوژی پزشکی، بیوتکنولوژی دارویی، بیولوژی، ژنتیک، بیوشیمی، ایمونولوژی، ژنتیک، باکتری و ویروس شناسی

پیش نیاز دوره

گذراندن دوره بستر محاسباتی

مدت دوره

سطح یک: سه روز

سطح دو: سه روز